线粒体是细胞重要供给站，能够为细胞提供生长所需能量。在肿瘤微环境（TME）中，各类细胞的线粒体代谢作用超出了常规的功能功能范畴，肿瘤细胞与驻留细胞之间的代谢交换同样对肿瘤生长、进化，以及塑造TME方面有重要作用。
Nat Immunol. 2023;24(12):2008-2020.
肿瘤细胞与线粒体代谢
肿瘤细胞线粒体除了支持细胞生物学功能外，还参与核酸合成、氨基酸代谢、脂肪酸合成氧化等多种代谢过程，以此进行信号传导。
丙酮酸
丙酮酸代谢对于肿瘤细胞非常重要。
丙酮酸有两个去向：
1. 被LDHA转化为乳酸，维持NAD+/NADH平衡；
2. 被PDH转化为乙酰辅酶A。
肿瘤细胞不仅通过PDH转化丙酮酸外，还可吸收环境中的乳酸并将其转化为丙酮酸，最终也导入线粒体参与氧化反应。PDH对于KRAS驱动的肿瘤生长非常关键。
TCA循环
TCA循环代谢在肿瘤中的作用不仅是供能。
实体瘤中，肿瘤细胞的TCA循环被抑制，产生ATP的能力被减弱，而更多是通过生成代谢产物中间体参与肿瘤生物。
1. α-KG、OAA被线粒体GOT2催化生成天冬氨酸，参与核苷酸从头合成。
2. 柠檬酸输出到细胞之后，通过ACLY转化为乙酰辅酶A，参与胆固醇和脂肪酸从头合成。
3. α-KG和乙酰辅酶A还可作为乙酰化和去甲基化反应的底物和辅助因子。
4. α-KG还是双加氧脯氨酰羟化酶，可降解HIF-1α。
5. 琥珀酸脱氢酶（SDH）失活导致琥珀酸积累，会导致HIF1α增加，塑造假性缺氧。（这几个黑体可改成light，但换个颜色）
肿瘤发生时TCA循环出现功能障碍，是多类肿瘤发生的驱动因素，也是潜在的治疗靶点。
Nat Immunol. 2023;24(12):2008-2020.
氧化呼吸链（电子传递链，ETC）
功能正常的ETC对于肿瘤细胞生长是必需的，即使在缺氧条件下肿瘤细胞也能维持氧化磷酸化（OXPHOS）和相关联的ATP生成。抑制ETC复合物则会对实体瘤的生长产生负面影响。
CAF与线粒体代谢
CAF通过产生细胞因子、生长因子调节肿瘤细胞增殖、存活、干性，驱动肿瘤内血管新生并控制免疫细胞募集和分化；同时还通过产生细胞外基质（ECM）改变肿瘤细胞生物物理特性，支持肿瘤生长。
CAF以及代谢方式与肿瘤细胞进行交互。
CAF通过糖酵产生的乳酸和丙酮酸都被肿瘤细胞摄取；而且源自肿瘤细胞的乳酸也可作为CAF的能量来源，进一步促进其促瘤活性。
CAF除了与肿瘤细胞交互外，还参与调控T细胞功能，其产生的乳酸：
1. 通过SIRT1脱乙酰化；
2. 通过T-bet降解；
3. 通过NF-κB增强Foxp3表达
以上述三种方式作为Treg进行TCA循环的原料，促进Treg增殖，以此塑造免疫抑制性TME。
免疫细胞与线粒体代谢
TME的免疫抑制环境还与免疫抑制表型或失去抗瘤效应的免疫细胞相关，如肿瘤肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和耗竭T细胞（Tex），总体上的促瘤表型也与代谢异常相关。
TAM
占TME中免疫细胞50%，受肿瘤代谢信号诱导极化为免疫抑制性M2表型。
1. TME中乳酸通过诱导HIF-1α表达、线粒体乙酰化驱动TAM分化；
2. α-KG通过Jmjd3依赖性表观遗传修饰驱动M2分化和代谢重编程；
3. TME酸性环境诱导ICER表达，促进M2分化。
Tex细胞
T细胞线粒体功能障碍是Tex的重要特征。
慢性抗原刺激下，T细胞各类免疫抑制性受体表达增加。PD1会降低线粒体适应性，抑制PD1可降低ROS产生水平。
而高水平ROS会导致NFAT持续激活，增加TOX表达，与Tex祖细胞形成相关。
线粒体靶向治疗
肿瘤细胞线粒体代谢功能增强，抑制其线粒体代谢是肿瘤药物的一个开发方向，靶点包括各类关键酶。
Nat Immunol. 2023;24(12):2008-2020.
Trends Mol Med. 2020;26(1):119-134.
不过针对肿瘤、CAF、TAM线粒体代谢关键酶的相关药物靶向性并不足，这同时也会影响肿瘤特异性T细胞功能，即使降低促瘤细胞的代谢程序，也可能因无法保证足够的肿瘤杀伤作用而失败。
参考资料
1. Bantug GR, Hess C. The immunometabolic ecosystem in cancer. Nat Immunol. 2023;24(12):2008-2020. doi:10.1038/s41590-023-01675-y
2. Roth KG, Mambetsariev I, Kulkarni P, Salgia R. The Mitochondrion as an Emerging Therapeutic Target in Cancer. Trends Mol Med. 2020;26(1):119-134. doi:10.1016/j.molmed.2019.06.009
